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本月分享|抗栓治療藥物進展
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作者:文/康聯
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發布時間: 2025-08-29
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1 血栓的形成與分類
1.1 血栓形成的危險因素
血管內皮損傷、血液理化性質改變、血流動力學改變是血栓形成的重要危險因素。血管內皮細胞可看做一個分泌多種活性物質的器官，形成光滑的血管內膜，使血液中的凝血因子和內皮下的促凝物質分離開來。當內皮細胞受損時表達組織因子，啟動凝血過程。同時，內皮下基膜的暴露可促使血小板黏附和聚集，激活的血小板為凝血提供了反應平臺。當動脈粥樣硬化、感染、炎癥、高脂血癥等導致血管壁損傷、管腔狹窄，血流速度減慢，在局部形成渦流，引起血栓形成和激活血小板。激活的血小板為活化的因子X提供固相平臺，有助于凝血酶形成；釋放纖溶酶原激活物抑制劑促進血栓的形成和穩定；中和內皮細胞表面的硫酸乙酰肝素使其失去抗凝活性。
1.2 血栓形成過程及不同類型的血栓
血栓的形成主要包括血小板黏附、聚集、活化，繼而血栓形成和增長。血小板的活化始于黏附，內皮受損后，循環中的血友病因子(von Wilebrand factor,vWF)與內皮下膠原結合，血小板再通過GP Ib/IX/V受體與vWF結合，形成血小板vWF-GP Ib/IX/V復合物，從而導致血小板激活及整合素受體GP Ⅱb/Ⅲa表達，各個血小板通過其GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原橋梁結合形成血小板微聚集物。黏附的血小板釋放活性物質進一步活化其周圍的血小板，血小板在膠原、凝血酶、血栓素A2、二磷酸腺苷，剪切應力及腎上腺素的刺激下均可引起血小板活化?；罨难“灏l生釋放反應，釋放。顆粒、致密顆粒內容物、溶菌酶等，同時表達血小板活化受體，如GP Ⅱb/Ⅲa受體、血栓素受體和凝血酶受體。隨著血小板黏附、聚集與活化，血小板血栓逐漸形成。
血小板血栓易形成于血流速度較快的動脈損傷部位。在血小板血栓的下游，血流形成渦流，高濃度的凝血酶作用于纖維蛋白原形成纖維蛋白穩定血小板血栓，同時，網絡紅細胞形成紅色血栓，成為動脈血栓的體、尾部。靜脈血流速度慢，易形成高濃度的凝血酶及促進纖維蛋白網絡紅細胞形成紅色血栓。微血管內易形成透明栓或細胞栓從而導致器官功能衰竭。心房顫動時心房內易形成渦流從而可激活凝血過程形成紅色血栓。
2 傳統抗栓治療藥物
抗栓治療是血栓性疾病治療的基石，選擇合理藥物具有重要的意義。
2.1 阿司匹林
阿司匹林在血栓性疾病，尤其動脈血栓疾病的防治中處于重要地位。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板的環氧化酶、阻斷花生四烯酸轉變為前列環素和血栓烷A2，從而抑制血小板聚集。阿司匹林是目前動脈血栓及缺血性疾病一級及二級預防*有效的藥物之一，但其抵抗現象的發生使部分缺血性疾病患者未能真正獲益。消化道不良反應仍是其重要副反應。
2.2 二磷酸腺苷受體拮抗劑
曾廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)介入治療后的噻氯匹定因部分患者在應用后發生胃腸功能紊亂、血小板減少、粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癱等副反應而被氯吡格雷取代。氯吡格雷的活性代謝產物可選擇性地與二磷酸腺苷受體P2Y進行結合，阻斷二磷酸腺苷對腺苷環化酶的抑制作用；抑制纖維蛋白原與血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體的結合；抑制繼發的二磷酸腺苷介導的GP Ⅱb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板的聚集。二磷酸腺苷受體拮抗劑的使用極大地減少了冠心病患者介入治療后再狹窄的發生。
2.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑
GP Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合是各種血小板激動劑引起血小板聚集過程的*終共同途徑，介導血小板的聚集和血栓形成。GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在二磷酸腺普等血小板激動劑存在前提下與GP Ⅱb/Ⅲa受體上的配位結合位點相結合從而起到抑制血小板聚集的作用。目前常用的有阿昔單抗、替羅非班等。
2.4 普通肝素和低分子肝素
普通肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合從而抑制已形成的凝血酶，抑制凝血酶原的形成及干擾凝血酶對Ⅷ因子的激活從而預防血小板的聚集和破壞。普通肝素使用的局限性在于個體差異較大，需要檢測活化部分凝血酶時間(APTT)。低分子肝素由普通肝素裂解和純化而來，目前常用的有依諾肝素、達肝素、那曲肝素。目前，低分子肝素因其使用方便、具有更長的半衰期、引起血小板減少和骨質疏松的發生率低而廣泛應用于臨床。
2.5 維生素K拮抗劑
華法林可通過抑制維生素K環氧化物還原酶，競爭性對抗維生素K的作用而抑制肝細胞凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ及蛋白C和S的合成，同時降低凝血酶誘導的血小板聚集反應，發揮抗凝、抗血小板聚集作用。但華法林起效緩慢，且在使用過程中需檢測國際標準化比值(INR)，其半衰期受許多藥物和基因的影響。
3 新型抗栓藥物
3.1 直接凝血酶抑制劑
3.1.1 比伐盧定
比伐盧定是一種強效、特異性凝血酶抑制劑，阻斷凝血酶催化的凝血反應，從而抑制血小板的釋放和聚集，抵抗凝血酶對DNA合成的抑制作用。比伐盧定的有效成分為水蛙素衍生物片段，抗凝療效確切，出血發生率低。比伐盧定與GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯用具有安全且確切的抗栓療效。
3.1.2 達比加群酯
達比加群酯是一種新型的口服直接凝血酶抑制劑，為達比加群的前體藥物。它結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的*后步驟及血栓形成?？梢詮睦w維蛋白-凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。使用過程中無需頻繁監測凝血功能和調整給藥劑量，其與藥物之間相互作用的風險也較低。達比加群酯于2010年首先獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于非瓣膜心房顫動患者的卒中和全身性栓塞預防，目前這一適應證已在全球60多個國家獲得批準。納入18113例患者的前瞻性、多中心國際臨床試驗心房顫動轉歸臨床試驗RE-LY(達比加群酯-長期抗凝治療的隨機評價)研究結果顯示，與控制良好的華法林治療相比，達比加群酯150 mg, 2次/d顯著降低卒中和全身性栓塞的發生風險，包括出血性卒中。達比加群酯110 mg，2次/d具有與華法林相似的卒中和全身性栓塞發生率，其可顯著減少大出血事件的發生。
3.1.3 AZD0837
AZD0837口服后在體內可以轉化為選擇性可逆的直接凝血酶抑制劑(AR-H067637)，在非瓣膜病性心房顫動患者中預防腦卒中全身性栓塞的Ⅱ期臨床研究結果顯示，患者對AZD0837各劑量均有良好耐受性，其具有較好的抑制血栓形成的作用。
3.2 Ⅹa因子抑制劑
Ⅹa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可將凝血酶原轉化為凝血酶，是一個極具價值的抗凝作用靶點，其作用較單純，不活化血小板，對凝血瀑布無正反饋作用，也不影響蛋白C系統。Xa因子在內源性和外源性兩條凝血途徑的會聚點發揮作用，現已成為開發新一代抗凝藥物的主要靶點。目前應用處于臨床和臨床研究階段的有利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和奧米沙班。其中，阿哌沙班是一種口服的選擇性活化X因子抑制劑，其生物利用率為50%，口服后達峰時間為3h，半衰期為12h,70%經糞便排出，30%經腎臟排出。阿哌沙班通過高選擇性直接抑制Xa因子來抑制凝血酶和血栓形成。Aristotle研究(亞里士多德研究)結果顯示，在診斷為心房顫動的患者中，阿哌沙班在預防包括卒中在內的栓塞事件方而優于阿司匹林。與華法林相比，阿哌沙班可使卒中或全身性栓塞發生率降低21%，病死率降低11%，主要出血率降低31%阿哌沙班在改善總病死率和安全性方面更優。
4 結語
隨著代謝性疾病增多及生活方式的改變，血栓與缺血性疾病近年來呈現增長趨勢，傳統抗栓藥物療效與局限性并存，新型抗栓藥物具有特異性高、藥代動力學可預測、服藥方便、起效快等特點，而其長期療效及安全性則有待更大規模的臨床研究評價，從而為臨床提供更多依據。
